牙周致病菌与动脉粥样硬化相关关系研究进展

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血汗管疾病（cardiovascular disease，CVD）包含冠芥蒂（comnary hean disease，CHD）、脑血管疾病、四周末梢动脉血管疾病等一系列心脏和血管疾患，动脉粥样硬化（athemsclerosis，AS）是各种血汗管疾病的配合根基病理扭转。牙周病是慢性传染性疾病，牙菌斑生物膜是致病的始动因子。

按照2007年第三次天下口腔康健风行病学查询拜访陈述，牙周病在人群中呈得病率高、病发范畴广的特色，是口腔常见疾病、多病发。大量风行病学证据表白，牙周病是CVD的自力伤害身分。Destefano等对20 749例牙周病患者举行14年的保存状态追踪察看发明，牙周病患者患CHD的危害上升25%，CHD致死的危害上升50%。Humphrey等Ⅲ挑选纳入1966~2008年高、中等质量的相干风行病学钻研共7项，对“牙周病患者产生CHD事务”举行Meta阐发，得出结论：牙周病是CHD的自力伤害身分，已存在的牙周病和牙缺失可作为提醒随后极可能产生CHD的旌旗灯号。

比年来，牙周病与CVD的相干性钻研取患了丰硕功效。在这些钻研功效中，CVD患者手术切除的粥样斑块内检出具有致病毒性的活性牙周致病菌是证实细菌影响AS过程的直接证据；而在动物模子和体外实行中察看到的血管毁伤、斑块构成及破溃、炎症因子开释等征象更直观地展现了牙周致病菌传染对As产生、成长的促成感化。

1.牙周致病菌促成AS构成

1.1牙周致病菌在血管内皮细胞内发展代谢加快粥样斑块构成

关于“血汗管患者的粥样斑块内是不是存在牙周致病菌”的猜测由Haraszthy等在2000年初次报导证明。钻研职员操纵16 sDNA法检测了50例CVD患者手术切除的粥样斑块是不是含有与其口腔龈下菌斑生物型不异的伴放线汇集杆菌、牙龈卟啉单胞菌、福赛坦菌和中心普氏菌，成果显示72%的样本含有最少1种上述致病菌，而检出率最高的细菌为福赛坦菌（30%）和牙龈卟啉单胞菌（26%）。尔后，更多的钻研者采纳类似法子频频证明了这一猜测，截至今朝，在粥样斑块中发明的牙周致病菌还包含齿垢密螺旋体、具核梭杆菌、直肠曲折菌和变黑普氏菌；整体上，检出率及含量最高的4种菌是牙龈卟啉单胞菌、伴放线汇集杆菌、齿垢密螺旋体和福赛坦菌。这种细菌在血管内皮细胞中举行着活泼的发展代谢。

钻研发明，牙周致病菌远处转移到大血管处后，可以或许“自动”侵入血管内皮细胞内存活、代谢，并具备逃防止疫冲击、防御被机体免疫细胞吞噬降解的能力。Kozarov等心将粥样斑块中分手出的牙龈卟啉单胞菌和伴放线汇集杆菌荧光标识表记标帜后传染人脐静脉内皮细胞ECV-304，察看细菌散布发明两种细菌均进入到ECV-304胞浆内。鉴于ECV-304自己其实不能吞噬细菌，可以判定是细菌“自动”侵入细胞，这既阐明细菌具有杰出发展代谢的活性，又提醒其具备传染细胞引发致病反响的潜能。Rarrerty等将收集的粥样斑块研磨成匀浆，与人单核细胞THP-1株配合培育3 h后，低渗破裂THP-1，离心获得上清液；然后依照细菌苏醒的法子，将上清液接种、培育于琼脂培育板上。检测并计数“苏醒”所得细菌发明，来自粥样斑块的细菌可以或许乐成滋生、扩增。这项钻研表白，牙龈卟啉单胞菌与伴放线汇集杆菌在动脉粥样斑块中依然具备滋生活性。更使人注重的是，用PBS取代上述步调中的THP-1，成果所得细菌数目仅仅是THP-1组的1/5。

钻研职员猜测，牙周致病菌达到大动脉血管进程中，可能颠末了吞噬细胞内化后又以某种情势出胞，这一进程使细菌活性产生必定变革、乃至有可能加强其致病性；吞噬细胞的内化进程现实上既庇护细菌免遭机体免疫反响的断根，又经由过程某种路子增强了细菌的滋生能力。

1.2牙周炎动物产生AS的证据

牙周致病菌口内传染所创建的牙周病动物模子表示出血管内壁产生动脉粥样硬化病变的偏向。大量体内实行证明，牙龈卟啉单胞菌可以或许从龈下牙周情况进入全身血轮回激发菌血症，并进一步造成小鼠动脉血管粉碎，斑块不不乱性加重，促成动脉粥样硬化加剧。Gibson等用野生型牙龈卟啉单胞菌创建ApoE-/-小鼠牙周病模子，成果小鼠产生该菌的菌血症，血清抗牙龈卟啉单胞菌IgG特异性升高，自动脉斑块中细菌检出阳性，粥样斑块体积增长，内皮细胞表达Toll样受体TLR二、TLR4上调，同时牙周查抄呈现牙槽骨吸取，且水平与粥样斑块的巨细有相干性。Hayashi等用磁共振血管造影及成像技能动态察看牙周传染ApoE-/-小鼠十一、1七、25周时的锁骨下动脉和无名动脉处血管内部环境发明，时代粥样斑块不竭扩展并终极致使大血管梗阻；正法小鼠取动脉样本，组织学及偏振显微镜检成果别离证明斑块处动脉弹性膜分化变薄、腻滑肌细胞伸入内膜层及内皮下脂质聚积。牙龈卟啉单胞菌是学者钻研至多的细菌，除此以外，钻研者用牙龈卟啉单胞菌、福赛坦菌和齿垢密螺旋体结合口腔传染ApoE-/-小鼠，发明小鼠口内表示为牙槽骨垂直性吸取；全身产生菌血症，血清中呈现3种细菌的特异性IgG、IgM；胸自动脉和腹自动脉壁检出特异性细菌；炎细胞浸润、泡沫细胞水平与细菌传染呈剂量相干性；血清中急性期卵白、氧化低密度脂卵白浓度升高。福赛坦菌或齿垢密螺旋体别离零丁刺激小鼠，亦察看到雷同上述征象，小鼠脾脏发生了更多活化T细胞，IFN-γ、TNF-α、IL-四、IL-10等炎症因子表达显著升高。

具核梭杆菌实行成果则表示出纷歧样的特色。虽然在零丁传染时也会造成血清总胆固醇、氧化低密度脂卵白（ox-LDL）这些AS伤害身分的浓度上升，而且引发炎细胞浸润血管壁；但当具核梭杆菌结合其他牙周致病菌传染时，动脉内膜中层厚度（IMT）反而低落。这类致病特色的不同一今朝还没有公道诠释。

1.3牙周致病菌引诱单核-内皮细胞黏附并开释各种细胞因子的实行钻研

轮回中的单核细胞减速、汇集、贴壁、迁入内膜下是AS病变的重要环节之一。钻研者发明，牙周致病菌可引诱单核细胞和内皮细胞相黏附，并开释在上述进程中阐扬首要感化的各种细胞因子。（1）白介素：IL-6和IL-8是与AS紧密亲密相干的炎性因子。IL-6不但能加快动脉腻滑肌细胞的增殖和迁徙，并且在脂质条纹的构成中具备首要感化。IL-8可趋化单核细胞，还可促成腻滑肌细胞的迁徙和增殖，低落粥样斑块的不乱性。（2）趋化因子：CC家属成员RANTES/CCL5对单核细胞有显著的趋化效应。风行病学查询拜访发明RANTES程度与CVD急性爆发的致死率存在较着相干性，临床大将CCL5/RANTES程度作为患者预后果断的参考根据。在高脂饮食及药物引诱的AS小鼠模子，血清RANTES浓度与粥样斑块不不乱性呈正相干。按捺RANTES受体CCL5后可以按捺白细胞浸润。（3）黏附份子：ICAM-一、VCAM-一、E选择素表达于血管内皮细胞概况，与单核细胞膜上的整合素卵白互相辨认，血管毁伤或遭到吸塵器,血栓、IL-6等刺激时大量表达，直接介导单核细胞贴壁、穿膜等AS构成成长的根基步调。

1.4按捺牙周致病菌毒性可减轻动物模子AS水平

在实行中低落牙周致病菌的毒性，AS病变水平显著减轻乃至消散。Gibson等№3采纳菌毛基因敲除（fimA-/-）牙龈卟啉单胞菌持久频频传染动物模子，发明仅在最后一次细菌接种后（第25周）产生菌血症；免疫组化发明血管细胞的TLR4卵白无变革，TLR2轻细升高；两者mRNA转录环境与空缺组无不同。这表白fimA-/-传染小鼠的机体免疫炎症反响可能较轻细、局限，其实不轻易造成血管壁粉碎。Havashi等对小鼠预先皮下打针热灭活细菌，刺激小鼠发生得到性免疫，成果显示，免疫处置过的小鼠粥样斑块面积显著小于未处置组，病理镜检血管组织内I/Ⅲ型胶原比值显著高于后者，即斑块不乱性更强；“免疫化”的小鼠即便遭到口腔传染，其血管病变环境也与无口腔传染的小鼠无异。

今朝认为，“牙周致病菌从口腔内进入轮回—达到动脉血管壁，毁伤组织细胞—促成AS产生成长”是牙周致病菌致使AS产生、成长的机制。可以必定，随牙周炎症水平的加剧，细菌更易进入轮回，病原微生物可以或许持久频频入血，不竭再定殖于血管内壁，延续刺激AS的希望。

2.牙周致病菌促成AS的可能机制

2.1炎症毁伤

AS是一种慢性疾病，炎症反响贯串病变产生、成长的各个阶段。Toll样受体（toll-like receptor，TLR）作为牙周致病菌传染机会体免疫体系首要的辨认受体，可介导As构成进程。TLR经由过程NF-KB通路启动表达各种首要细胞因子，包含炎症因子（如IL-六、IL-八、TNF-α、IL-1β、IFN-γ等）、细胞黏附份子（如ICAM-一、VCAM-一、E选择素等）、趋化因子（MCP-一、RANTES等）。内皮细胞产生炎症毁伤时，开释出炎性因子，激活临近细胞使其表达、开释IL-六、ICAM-一、MCP-1各种因子，致使貨運,血管内皮的进一步毁伤，构成恶性轮回。过分的炎性毁伤使血管内皮调理血管严重度、抗凝血等功效呈现异样，即产生血管内皮功效停滞，继而在黏附份子、趋化因子的介导下，单核-巨噬细胞向内皮下迁徙，终极泡沫细胞构成，致使AS的产生、成长。

2.2氧化应激

氧化应激是指遭到外界刺激时，体内或细胞内活性氧（reactive oxygen species，ROS）的发生与抗氧化之间失衡，ROS的天生速度大于断根速度而在体内蓄积，并引发一系列生物反响的进程，从而致使组织的毁伤。氧化应激加快内皮下的平凡低密度脂卵白（LDL）转化为ox-LDL，后者在动脉内膜上沉积是AS的始动身分。Ox-LDL可致使纤维形肌动卵白微丝布局产生较着粉碎，使其散布希罕、混乱，进而致使内皮细胞通透性增长。更有益于脂质成份经由过程内皮质进入内皮下，造成脂质潴留，加剧细胞的毁伤。Ox-LDL还能引诱巨噬细胞表达清道夫受体，促成其摄入脂卵白构成泡沫细胞，从而直接或间接促成巨噬细胞汇集和泡沫细胞构成。钻研发明，伴放线汇集杆菌和牙龈卟啉单胞菌在实行中都可显著升高ox-LDL的浓度，并与细菌传染有剂量依靠性；而在牙周患者的血清、唾液和龈沟液中，这一卵白的浓度凹凸表示出与牙周粉碎水平线性相干。

氧化应激毁伤学说自1989年由Steinberg等提出以来，一向是AS病发机制假说的钻研热门。基于此学说开辟出的抗脂质过氧化药物，有用节制了CVD患者的AS希望。

3.结语

今朝广泛认为牙周病是CVD的伤害身分，在粥样斑块中检出与龈下菌斑生物型一致的活性牙周致病菌提醒了两者之间潜伏的接洽。比年来，愈来愈多的钻研证实炎症反响和氧化应激在牙周致病菌致使血管内皮细胞变性凋亡、呈现功效停滞中具备首要感化。AS是一种慢性炎症性疾病的说法已被广泛接管，是以，抗炎和抗氧化医治已成为防治CVD的首要手腕。